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DOSSIERS

Produits de santé : l’attractivité de la recherche clinique en France

par Alexandre Regniault, Associé en charge du secteur Santé & Sciences de la vie,
et Camille Théron, Managing associate,
Avocats à la Cour,
Simmons & Simmons LLP

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« Conforter et accroître l’attractivité de la France comme lieu de recherche et développement des industries de santé » - tel était le premier objectif affirmé par le Contrat de la Filière Industrie et Technologies de Santé signé le 5 juillet 2013, six mois après le début des travaux du Comité Stratégique de la Filière des Industries et Technologies de Santé (CSF Santé), sur la base du constat regrettable de la baisse de la place de la France dans la recherche clinique mondiale1.
Depuis cette date, cet objectif fort n’a eu de cesse d’être réaffirmé par l’ensemble des acteurs de la recherche clinique française pour permettre aux patients un accès précoce aux innovations. Cinq ans plus tard, le 8e Conseil stratégique des industries de santé (CSIS), qui s’est réuni le 10 juillet 2018 sous l’égide du Premier Ministre, a reconnu, la nécessité d’accélérer les procédures d’autorisation des essais cliniques comme une priorité2.
En parallèle, la réglementation applicable à la recherche en France a été profondément modifiée par l’ordonnance du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine3, reprenant en substance les dispositions de la loi du 5 mars 2002 dite « Loi Jardé »4, en particulier la création de trois nouvelles catégories de recherches. Ce nouvel encadrement légal est entré en vigueur le 18 novembre 2016, dans un contexte européen en pleine mutation avec l’adoption de trois règlements européens relatifs d’une part aux essais cliniques de médicaments à usage humain du 16 avril 20145 et d’autre part aux dispositifs médicaux et aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, tous deux du 5 avril 20176 (aucun de ces règlements n’étant applicable à ce jour).

Réduction des délais d’autorisation des recherches
Les délais d’autorisation de la recherche clinique ont été identifiés par le CSIS comme « le critère essentiel pour les industriels dans le choix des participants au développement clinique d’un produit »7.
Les recherches interventionnelles sont soumises d’une part, à l’autorisation préalable de l’Agence Nationale pour la Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM) et d’autre part à l’avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP). Les deux autres catégories de recherches (interventionnelles à risques et contraintes minimes et non interventionnelles) sont pour leur part soumises au seul avis favorable d’un CPP.
Consciente de la nécessité de réduire les délais d’instruction des demandes d’autorisation de recherche et malgré un nombre limité d’agents dédiés à ces procédures, l’ANSM est désormais en mesure de rendre ses décisions dans un délai moyen inférieur au délai légal maximum de 60 jours8.
Dans le même sens, l’Agence a mis en place, en octobre 2018, en prévision de l’entrée en vigueur du règlement européen sur les essais cliniques de médicaments, deux circuits courts dits « Fast Track », permettant un accès dans des délais plus rapides, d’une part, aux traitements innovants (intitulé « Accès à l’innovation » - Fast Track 1) et d’autre part, à la mise en place de nouveaux essais avec une molécule connue (intitulé « Soutien au développement » - Fast Track 2). Ces deux procédures accélérées sont élargies, depuis le 18 février 2019, aux médicaments de thérapie innovante (MTI), incluant les médicaments de thérapie génique, et aux essais à design complexe9.
Ce constat positif de la pratique de l’autorité sanitaire française, dans le sens d’une meilleure attractivité de la recherche, n’est malheureusement pas transposable, à ce jour, à celle des CPP, en charge de l’examen « éthique » des protocoles de recherches, dont les missions élargies et le fonctionnement, modifiés par la nouvelle réglementation française en matière de recherche clinique, constituent un frein pour le démarrage d’une recherche clinique dans les meilleurs délais.
De fait, les CPP sont désormais (i) désignés de manière aléatoire (alors qu’ils étaient préalablement choisis par les promoteurs des recherches selon leurs domaines d’expertise propres), (ii) chargés d’apprécier la méthodologie de chaque recherche au regard de la réglementation relative à la protection des données personnelles (mission préalablement exercée par le CCTIRS) et (iii) tenus d’examiner les recherches dites non-interventionnelles (non soumises préalablement à cet examen).
Malgré la création de la Commission Nationale des Recherches impliquant la personne humaine chargée de la coordination et l’harmonisation des pratiques des CPP, le surcroît d’activité, l’ajout d’une expertise nouvelle et l’absence de spécialisation des Comités n’ont été accompagnés ni de ressources financières et humaines complémentaires et ni d’une formation spécifique adéquate des membres des CPP, et ce alors même que les projets de recherche sont de plus en plus complexes. Ainsi, en 2018, le délai moyen de traitement des dossiers par les CPP était de 85 jours10, soit un délai bien supérieur au délai légal de 45 jours fixé par la loi11, privant ainsi les patients d’un accès précoce aux traitements innovants.
Si la loi du 17 octobre 201812, prévoyant l’orientation des dossiers de demandes d’avis vers les Comités disponibles et compétents au regard du domaine de la recherche, constitue une avancée importante, elle n’est pas suffisante à elle seule pour permettre (i) aux promoteurs de bénéficier d’un examen du protocole dans des conditions satisfaisantes et (ii) aux CPP d’anticiper les exigences des règlements européens.
Enfin, d’un point de vue de la réglementation relative à la protection des données personnelles, si le traitement de ces données est, en principe, soumis à une autorisation préalable de la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL), cette dernière a publié plusieurs méthodologies de référence (dites « MR ») en fonction du type de recherche, permettant aux promoteurs de ne pas solliciter une telle autorisation, dès lors qu’ils s’engagent par écrit à se conformer aux exigences de la méthodologie de référence concernée.

Réduction des délais de contractualisation
La diversité des contrats conclus entre les promoteurs industriels et les centres investigateurs dans le cadre d’une même recherche et les négociations y afférant, allongeant ainsi les délais de démarrage des recherches en France, ont conduit le CSF Santé à proposer, dans le Contrat de la Filière Industrie et Technologues de Santé du 5 juillet 2013, de simplifier la mise en place des recherches cliniques en imposant la conclusion d’une « convention unique » entre ces promoteurs industriels et les établissements de santé publics où les recherches étaient conduites13.
Ce mécanisme, présenté par le Contrat susvisé comme « un outil efficace d’attractivité »14, a été instauré par l’instruction du Ministre des affaires sociales et de la santé du 17 juin 201415, puis consacré au niveau législatif par l’ordonnance du 16 juin 201616, qui en a élargi le champ d’application.
Désormais donc, toute recherche (interventionnelle) menée dans un établissement de santé, public ou privé, une maison de santé ou un centre de santé doit faire l’objet d’une convention unique signée entre le promoteur industriel et le centre investigateur, couvrant l’ensemble des coûts de la recherche, y compris la prestation d’investigation clinique. Puisque l’objectif poursuivi est de simplifier le processus contractuel,
  • son contenu, défini par arrêté ministériel17, ne peut pas être négocié entre les parties ;
  • sa conclusion est exclusive de la signature de tout autre contrat à titre onéreux, en particulier donc avec l’investigateur, et
  • sa conclusion est encadrée dans des délais très courts (45 jours avec l’établissement coordonnateur et, le cas échéant, dans le cas d’une recherche multicentrique, 15 jours avec les autres établissements18).
S’il n’existe, à ce jour, aucune sanction au non-respect de cette obligation, les établissements concernés sont particulièrement incités à s’y conformer, puisque ceux-ci bénéficient d’une dotation financière complémentaire en fonction du nombre annuel de conventions uniques conclues, recensé par le ministère de la santé.
Si le mécanisme de la convention unique a indéniablement conduit à réduire les délais de contractualisation dans la mise en place des recherches concernées, l’objectif de simplification et d’efficacité, condition de l’attractivité de la recherche, n’est encore qu’imparfaitement rempli compte tenu des termes de la convention unique qui ne correspondent pas toujours aux exigences de promoteurs industriels étrangers.
 
***
 
L’attractivité de la recherche clinique en France est un enjeu majeur du secteur de la santé et constitue une priorité affirmée des pouvoirs publics, en particulier dans le contexte actuel du développement des thérapies innovantes et dans un environnement mondial fortement concurrentiel. Néanmoins, en pratique, si des mesures d’optimisation, notamment des délais, ont été adoptées par le législateur et les autorités sanitaires, l’objectif n’est pas encore atteint et l’ensemble des acteurs doivent continuer de collaborer pour contribuer au maintien de la France comme l’un des leaders mondiaux en matière de recherche clinique mais aussi et surtout pour assurer aux patients français un accès précoce aux traitements les plus innovants.

1 Conseil National de l’Industrie, Contrat de la filière Industries et Technologies de Santé du 5 juillet 2013, page 9
2 8e Conseil stratégique des industries de santé (CSIS), Notre ambition pour les industries de santé, Hôtel de Matignon, 10 juillet 2018, page 9
3 Ordonnance n°2016-800 relative aux recherches impliquant la personne humaine
4 Loi no 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine 
5 Règlement (UE) n°536/2014 du parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE
6 Règlement (UE) 2017/745 du 5 avril 2017 du Parlement Européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux, modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) n°178/2002 et le règlement (CE) n°1223/2009, et abrogeant les directives du Conseil 90/385/ CC et 93/42/CEE
Règlement (UE) 2017/74- du 5 avril 2017 du Parlement Européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et abrogeant la directive 98/79/CE et la décision 2010/227/UE de la Commission
7 8e Conseil stratégique des industries de santé (CSIS), Notre ambition pour les industries de santé, Hôtel de Matignon, 10 juillet 2018, page 9
8 Article R. 1123-38 du Code de la santé publique
9 https://www.ansm.sante.fr/Activites/Medicaments-et-produits-biologiques/Phase-test-dispositif-accelere-d-autorisation-d-essais-cliniques-Fast-Track/(offset)/10
10 8e Conseil stratégique des industries de santé (CSIS), Notre ambition pour les industries de santé, Hôtel de Matignon, 10 juillet 2018, page 9
  Article R. 1123-23 du Code de la santé publique
  Loi ° 2018-892 du 17 octobre 2018 relative à la désignation aléatoire des comités de protection des personnes
11 Article R. 1123-23 du Code de la santé publique
12 Loi ° 2018-892 du 17 octobre 2018 relative à la désignation aléatoire des comités de protection des personnes
13 Conseil National de l’Industrie, Détail des mesures du contrat de filière Industrie et technologies de santé du 5 juillet 2013
14 Conseil National de l’Industrie, Contrat de la filière Industries et Technologies de Santé du 5 juillet 2013, page 9
15 Instruction n° DGOS/PF4/2014/195 du 17 juin 2014 relative à la mise en place d’un contrat unique pour les recherches biomédicales à promotion industrielle dans les établissements de santé publics
16 Articles L. 1121-16-1, IV et R. 1121-4 du Code de la santé publique
17 Arrêté du 16 novembre 2016 fixant le modèle de convention unique prévu à l'article R1121-4 du Code de la santé publique
18 Article R. 1121-4 du Code de la santé publique
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